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成果推介：同时阻断免疫检查点PD-L1和TIGIT，并激活CD226共刺激信号的复制型溶瘤腺病毒AD5sPD1PVR的应用
项目负责人
魏继武
南京大学医学院 教授/博士生导师
研究方向
以溶瘤病毒为主导的肿瘤生物治疗研究
一、项目背景
免疫治疗为恶性肿瘤带来了希望，但是免疫耐受微环境如缺乏淋巴细胞浸润、缺乏活化共刺激分⼦、免疫检查点抑制等，会使治疗的反应率低。具有⾃我复制能⼒的重组溶瘤病毒，能够直接溶瘤、招募淋巴细胞、表达⽬的基因。成为肿瘤免疫治疗的明星。该团队构建了⼀种新型重组复制型溶瘤腺病毒，表达三靶点的分泌型重组融合蛋⽩sPD1PVR，sPD1端特异性结合肿瘤细胞表⾯的PD-L1，阻断抑制型检查点；sPVR端特异性结合效应淋巴细胞表⾯的TIGIT，阻断其免疫抑制作⽤；sPVR端还能够特异性结合CD226，激活共刺激信号。在多种⼩⿏肿瘤模型中，该重组溶瘤病毒能够在肿瘤局部招募淋巴细胞，并显著激活抗肿瘤免疫，有效抑制肝癌、⿊⾊素瘤、乳腺癌的⽣长，显著延长荷瘤⼩⿏⽣存时间，在治愈的个体中能够产⽣长期的特异性免疫监视
二、项目概述
重组溶瘤病毒同时具有四个⽅⾯的抗肿瘤功能，协同作⽤：
1、病毒有效活化并招募免疫细胞浸润：解决冷肿瘤免疫反应性低的问题；
2、三靶点融合蛋⽩阻断PD1/PD-L1检查点，维持活化T细胞的活性：解决免疫检查点介导的免疫耐受和淋巴细胞衰竭的问题；
3、三靶点融合蛋⽩阻断TIGIT介导的免疫耐受：解决淋巴细胞活化时伴随的负性免疫调控（TIGIT抑制CD226共刺激信号，诱导肿瘤细胞产⽣免疫耐受细胞因⼦等）；
4、三靶点融合蛋⽩特异性结合CD226，提供给效应淋巴细胞⾜够的共刺激信号：解决抗肿瘤免疫活化不⾜问题；
5、三靶点融合蛋⽩桥接癌细胞与效应淋巴细胞，增强直接的溶瘤作⽤。
三、技术特点
1、已经完成重组溶瘤病毒的构建和功能验证: 病毒的复制、⽬标蛋⽩的表达和功能；活体内验证了其显著的抗肿瘤免疫作⽤，包括肝癌、⿊⾊素瘤和乳腺癌；⼩动物中的安评。
2、完成了表达⼈源化三靶点重组融合蛋⽩腺病毒载体的构建、扩增、体外验证；并在⼈源化⼩⿏肿瘤模型中完成了抗肿瘤功能的验证。
3、申报了2项中国发明专利，其中⼀个拟进⼀步申请PCT。
四、应用领域和市场前景
开发为抗肿瘤免疫治疗I类新药。
南京大学深圳研究院联系方式：
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